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万古霉素首次监测与个体化给药后血药浓度未达标的影响因素分析

2020-06-04 09:44 出处:未知 人气: 评论(
摘    要:
目的 分析慢性乙型肝炎患者HBV核苷(酸)类似物(NAs)预存耐药基因变异的情况,提高慢性乙型肝炎防控水平。方法 选择2016年7月至2017年9月于清远市人民医院感染科就诊的未经NAs治疗的慢性乙型肝炎患者600例,随机分成两组,观察组治疗前进行预存耐药基因检测,根据检测结果给予相应的NAs治疗,对照组300例不进行耐药检测,依患者意愿选择药物进行治疗,疗程72周。治疗期间对两组患者的HBV DNA转阴率、耐药率等进行检测对比。结果300例观察组患者中29例发生不同位点变异,变异率9.6%;包含与拉米夫定耐药相关的20例(69.0%),与替比夫定耐药相关的19例(65.5%),与阿德福韦酯耐药相关的7例(24.1%),同时发现4例对恩替卡韦主要耐药位点部分位点基因突变;观察组HBV DNA转阴率显著高于对照组,而耐药率则显著低于对照组。结论 研究地区慢性乙型肝炎患者HBV NAs预存耐药基因变异主要发生拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯;在抗病毒治疗前检测耐药基因,可显著提高抗病毒治疗应答,减少原发耐药的发生。
 
关键词:
慢性乙型肝炎; 抗病毒治疗; 核苷(酸)类似物; 预存耐药基因;
 
慢性乙型肝炎已成为严重的全球性公共卫生问题之一。近年来有研究表明,HBV感染患者即使没有接受过核苷(酸)类似物治疗,也可检测到耐药相关的基因变异,这也被称为预存耐药现象[1-3]。本研究对粤北清远地区慢性乙型肝炎患者HBV核苷(酸)类似物预存耐药基因变异的情况及患者治疗效果等进行分析,报道如下。
 
资料与方法
一、资料
本次研究选取2016年7月至2017年9月期间于清远市人民医院感染科就诊的慢性乙型肝炎患者600例纳入研究,所有受试对象按照随机数字表法分为两组,每组包含300例患者。纳入标准:(1)所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中慢性乙型肝炎诊断标准;(2)均知情同意并签署知情同意书;(3)患者在研究期间未使用干扰素及核苷酸类似物进行治疗。排除标准:(1)合并有脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等严重基础疾病患者或代谢性疾病患者;(2)患者治疗过程中无法配合研究全程药物治疗;(3)患者治疗过程中采用干扰素治疗。
 
二、方法
(一)预存耐药基因检测观察组患者治疗前进行预存耐药基因检测,采用PCR-反向点杂交法检测HBV核苷酸类似物耐药相关8个位点,见表1。根据预存耐药基因检测结果给予相应的NAs治疗,对照组不进行耐药检测。
 
表1 HBV核苷(酸)类似物耐药相关位点

 
(二)观察指标观察组患者的HBV预存耐药基因。检测比较两组患者治疗12周、24周、36周、48周及72周时的HBV DNA转阴率及耐药率。
 
四、统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件包进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验。计数资料以%表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
 
结果
一、预存耐药基因突变情况
300例观察患者中29例发生不同位点变异,变异率(预存耐药率)9.6%,HBV核苷酸类似物耐药相关位点主要为:rtL180M、rtM204V、rtM204I、rtN236T、rtM250I、rtM250L,其余位点变异非常少见。与拉米夫定耐药相关的20例,占69.0%;与替比夫定耐药相关的19例,占65.5%;与阿德福韦酯耐药相关的7例,占24.1%;同时发现4例对恩替卡韦主要耐药位点部分位点基因突变。见表2。
 
表2 预存耐药检测结果
 
二、两组患者的HBV DNA转阴率比较
治疗24周、36周、48周、72周时,观察组患者的HBV DNA转阴率均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。
 
表3 两组患者HBV DNA转阴率比较[n(%)]
 
三、两组患者治疗后的耐药率比较
治疗12周、24周、36周、48周、72周时,观察组患者的耐药率显著低于对照组患者(P<0.05)。见表4。
 
表4 两组患者治疗后的耐药率比较[n(%)]

 
四、治疗期间耐药发生情况及挽救措施
观察组共发现18例耐药,耐药点主要发生在rtL180M、rtL204I、rtL204V、rtN236T,主要对拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯产生耐药,挽救治疗措施:拉米夫定或替比夫定耐药加用替诺福韦酯或阿德福韦酯,阿德福韦酯耐药换用替诺福韦酯,经过科学的挽救治疗,观察组发生耐药的患者均达到预期治疗效果[4]。对照组共发现46例耐药,耐药点主要发生在rtL180M、rtL204I、rtL204V、rtN236T,同时发现1例出现多个位点基因突变:rtL180M+rtT184S+rtM250I+rtM250L+rtN236T+rtL204V+rtL204I,对应是对恩替卡韦产生耐药,挽救治疗措施:加用替诺福韦酯,随后跟踪随访患者HBV DNA定量在下降,我们将继续跟进。
 
讨论
在临床工作中某些患者对NAs产生原发耐药,即预存耐药[5]。HBV预存耐药变异的基础与HBV复制过程中缺乏严格的校对DNA逆转录酶功能有关[6]。宿主免疫应答与HBV病毒之间的相互作用导致预存耐药的发生[7]。慢性乙型肝炎初期治疗的患者仅少部分出现预存耐药变异;刚开始治疗时,野毒株会感染绝大多数肝细胞,仅少部分细胞内有耐药变异株出现[8]。在宿主免疫系统的正向选择压力下,细胞中原本存在的耐药变异株被选择出来,转变为优势耐药群[9]。一旦HBV发生耐药变异,即会持续性存在于患者体内,并且耐药变异株还会在肝细胞核内引发突变,并形成一种共价闭合环状DNA(cccDNA),cccDNA也将持续存在,最终造成治疗中患者出现原发无应答、应答不佳以及耐药等表现[10]。
 
本次研究中,观察组的300例患者均未曾使用NAs治疗,对患者进行预存耐药检测发现,预存耐药主要与拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯耐药相关;研究还发现观察72周,两组患者耐药主要发生在拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯治疗者中,与此同时发生恩替卡韦耐药的比例极小。本研究中未发现对替诺福韦酯耐药出现。此外,研究还发现,观察组患者的HBV DNA转阴率显著更高,并且耐药率显著更低。由此可知,慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗有必要进行预存耐药基因的相关检测,宜根据检测结果制定个性化抗病毒方案,以最大限度减少原发耐药的出现,从而降低治疗成本。我们在临床工作中,同时也应尽量避免使用拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯等相对具有高耐药风险的药物,恩替卡韦及替诺福韦酯等药物为更佳选择。
 
参考文献
[1]谭亚峰,欧阳耀灵.未治和经治慢性乙型肝炎患者的病毒基因型分析及其核苷酸类似物耐药突变的模式特征.分子诊断与治疗杂志,2017,9:117-120.
 
[2]李太平.慢性乙型肝炎应用核苷类似物治疗后HBV基因分型及耐药位点检测结果分析.中国实用医刊,2015,42:83-85.
 
[3]孙静怡,贾蓓,黄文祥.乙型肝炎病毒相关性原发性肝癌术后患者对核苷(酸)类似物预存耐药变异的研究.牡丹江医学院学报,2017,38:35-39.
 
[4]佚名.替比夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对肾功能的影响.实用肝脏病杂志,2019,22:89-92.
 
[5]Deng H,Deng X,Liu Y,et al.Naturally occurring antiviral drug resistance in HIV patients who are mono-infected or coinfected with HBV or HCV in China.J Med Virol,2018,90:1246-1256.
 
[6]Choi Y M,Lee S Y,Kim B J.Naturally occurring hepatitis Bvirus reverse transcriptase mutations related to potential antiviral drug resistance and liver disease progression.World JGastroenterol,2018,24:1708-1724.
 
[7]樊正勤,曹灵芝,赵耘,等.核苷类似物干预后慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶区基因突变模式与危险因素分析.实用临床医药杂志,2017,21:54-56.
 
[8]谢巧灵,丛庆伟,吴凌虹,等.耐核苷(酸)类药物慢性乙型肝炎和肝硬化患者血清HBV基因型和P区耐药突变位点分析.实用肝脏病杂志,2016,19:60-63.
 
[9]雷青,孟忠吉.鄂西北地区慢性乙型肝炎患者HBV基因型与耐药突变的研究.中西医结合肝病杂志,2017,27:201-204.
 
[10]武卫玮.1507例乙型病毒性肝炎患者对6种核苷类似物的耐药分析.中华临床实验室管理电子杂志,2018,6:43-46.

表4 两组患者治疗后的耐药率比较[n(%)]
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