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缓控释非胃肠道给药系统的体外加速释放方法综

2019-12-18 15:52 出处:未知 人气: 
摘    要:
近年来, 长效缓控释非胃肠道给药系统由于具有减少给药频率、提高药效、降低药物副作用和增加患者的顺应性等传统给药系统不能比拟的优势, 在科学研究和临床应用中引起广泛关注和应用。对于缓控释非胃肠道给药系统的研发生产和质量控制来说, 监测其体外的实时释放需要耗费数周乃至数月的时间, 因此建立适当的体外加速释药方法是保证其质量、特性以及各批次间稳定性的关键步骤。文章对缓控释非胃肠道给药系统的体外加速释放的不同方法, 如温度、pH值、添加有机溶剂或表面活性剂等进行了综述。
 
关键词:
体外加速释放实验; 缓控释非胃肠道给药系统; 质量控制; 体内-体外相关性; pH值; 释药机制;
 
A Summary of in vitro Accelerated Approaches for Controlled Release Parenteral Drug Delivery System
 
Abstract:
In recent years, long-term controlled release parenteral drug delivery system has attracted considerable attention in clinical and research fields because of its advantages compared with traditional drug delivery systems, including reducing dosing frequency, increasing drug efficacy, decreasing adverse side effects, and enhancing patient compliance. In the process of product development and quality control, real-time in vitro release tests for these dosage forms are often run over periods of weeks and months which are time consuming. Hence, the establishment of appropriate accelerated in vitro release methods is the key step to guarantee the quality, features and stability of each batch. In this paper, various of methods related to acceleration in vitro release studies include temperature, pH value, addictive of organic solvent or surfactant etc. are reviewed.
 
Keyword:
Accelerated in vitro release testing; Controlled release parenteral drug delivery system; Quality control; in vivo-in vitro correlation; pH value; Release mechanism;
 
缓控释非胃肠道给药系统是一种在患者体内可以长时间持续释药的新型给药系统, 能够使患者长期持续获得有效血药浓度。缓控释非胃肠道给药系统包括聚合物微粒给药系统、脂质微粒给药系统、原位储库给药系统和植入剂等, 其优点是能够有效地减少给药频率、增强患者的顺应性、降低发生全身毒性的可能性, 并且生物利用度高, 近年来越来越受到科研和临床方面的关注。其给药方法则是通过非胃肠道给药途径包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和关节腔内注射这几种主要的注射途径注射, 另外还可以通过微创手术将植入剂植入或者用针头导入身体的某一个特定的部位。缓控释非胃肠道给药系统之所以能够具有上述优点, 依赖于它搭载的释药新技术, 主要包括微球、温敏型原位凝胶、多囊脂质体、注射植入剂、贮库制剂、前体药物、聚乙二醇化、难溶盐等技术。
 
制备缓控释非胃肠道给药系统的材料可以为生物降解或者不可生物降解的材料。最为常用的生物可降解材料是美国FDA已经批准的聚乳酸 (PLA) 和乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA) 等聚酯材料, 这些材料在体内能水解为代谢途径的副产物乳酸或者羟基乙酸。对于不可生物降解的植入剂来说, 在给药周期结束后需要通过再次手术将材料取出。由于这些长效制剂需要在体内维持有效药物浓度长达几周, 几个月, 甚至几年, 通常会包载有大量的治疗药物以维持长期释药的能力, 所以一旦制剂在体内出现快速释放或者意外释放的变化都会导致严重的不良反应。对于缓控释药物的研发早期来说, 处方筛选和载体的筛选是必要的过程, 但是制剂的药物与载体比例的变化, 辅料的增加或减少等这些处方的变化会影响到药物的释药行为[1], 但如果只通过药物的实时释放来筛选处方则会影响药物的有效研发周期[2]。在正常生理条件下研究和监控药物从生物材料中实时体外释放需要很长时间, 这将从时间上影响到产品批间释放, 难以高效经济地对药物进行质量控制。因此, 明确药物的释药机制和影响加速释放的因素对于药物的研发以及质量控制具有重要的作用。
 
加速释药 (短期) 方法可以提供更快的体外释药评价体系, 体外加速释药明显减少实验时间与经济开销, 并可以预测长效制剂的常速释药, 为临床研究和商业生产提供质量控制的工具[3]。因此, 一个快速、可靠地评价药物释放的方法是经济有效的。1970年美国药典首次采用转篮法对固体口服制剂体外溶出进行评价, 此后药物的体外释放实验逐渐作为质量控制关键的步骤。同时具有体内-体外相关性 (IVIVC) 的体外释药方法还可以辅助剂型研发, 帮助监管人员降低实施生物等效性实验的负担[4]。与传统的固体口服剂型相比, 缓控释非胃肠道给药系统具有很广泛的物理化学和释放特征, 并且改变制剂的处方、改变制剂的注射部位能够影响药物的释放行为。因此了解长效制剂的体内释药行为, 并且能够在体外建立适当的能够模拟体内释药行为的释药方法至关重要。在理想情况下, 药物的实时释放与加速释放在相同的释药机制下应该建立起1∶1的关系[5]。也有学者建议参考《美国药典》药物制剂体内外相关方法, 将以小时为单位的加速释放和以天为单位的实时释放进行对应拟合。目前国内外并没有针对缓控释非胃肠道给药制剂体外释药实验的药典标准和指导文件。由于体外加速试验的条件是非常苛刻的 (如升温、酸性或者碱性条件) , 药物的释放机制可能会发生变化。基于体外常速释药实验研究, 影响药物体外释放的参数包括温度、p H值、释药介质、添加剂、搅拌速率等[6-7]。同样, 利用这些参数对释药的影响也可以获得加速释药的结果。
 
1 加速体外释放参数
1.1 温度
升高温度在非胃肠道缓控释制剂的体外加速实验中应用最为广泛[8]。采用升高温度需要考虑的仅仅是药物的释放速度要根据条件的变化而变化, 但是药物的释放机制不应该受到影响。对于生物可降解的材料来说, 升高温度对于释放速率的影响最大, 因此升高温度是首选的参数。升高温度能够使分子的流动性增加, 当温度高于聚合物的玻璃化转变温度 (Tg) 时, 聚合物以高弹态形式存在, 形态发生变化从而使药物通过扩散的方式快速释放。而温度进一步升高时, 聚合物就以黏流态存在[3], 材料内部的孔隙变得模糊隐蔽, 其降解速率加快从而导致药物快速释放[4]。温度达到Tg之后, 温度越高释药速率就会越快。在理想条件下, 加速释药与常速释药间应具有相同的释药机制并保持良好的相关性, 从而可以在短期内预测其真实释药情况。然而, 加速实验为了快速得到结果一般都在极度的条件下进行, 其释药机制很可能发生改变。利用阿累尼乌斯公式 (方程1) 可以用来计算温度升高时的药物释放速率是否能预测药物实时释放速率。
 
其中K是零级释放速率, A是一个常数, Ea是活化能, R是气体常数 (cal/deg mol) , T是绝对温度。对方程1取自然对数后得到方程2
 
式中的K通过不同温度下的释药数据计算。ln (K) 与1/T绘制直线, 直线斜率为-Ea/2.303R。
 
根据升温加速实验中设定的多个温度运用Arrhenius方程后绘制的直线, 读出预测37℃的释药速率, 再与真实37℃释药实验得出的释药速率相比较。由此考察该升温加速实验的释药速率是否可以对真实释药速率进行预测[5,9]。除此之外, 使用不同释药模型进行升温加速释药时, 利用直线计算得出的活化能Ea可判断两种实验间释药机制是否存在差异。
 
Shen等设计的载有地塞米松PLGA微球的PVA水凝胶植入剂, 在升高温度时, 通过使用Arrhenius方程成功地预测了实时释放, 并且预测的在37℃的实时释放速率常数与实验测得的37℃的释放速率常数吻合[9]。另外他们发现, 生产工艺的改变会影响制剂的物理化学性质如粒径、多孔性等, 进而能够影响PLGA微球的释药特性。采用USP装置4, 在加速实验条件 (45℃) 和实时释药条件 (37℃) 能够区分出不同工艺的PLGA微球, 且具有一致性和重现性[10]。
 
以聚合物微粒为例, 其由扩散机制主导的初始突释阶段随着温度的升高变化很快。然而, 升高温度的加速试验未能准确的预测实时释放的突释阶段, 这是由于两个竞争性的因素存在[5]。升高温度可以增加聚合物的流动性, 从而通过扩散增加药物的释放。与此同时又改变了微球表面的形态学变化如小孔闭合, 而这有可能减少药物从基质中释放出来[5]。因此, 加速实验不能精确的预测突释效应, 还需利用常速释药进一步研究突释[11]。高温加速实验中, 释药介质与药物的稳定性、实验装置承受能力等也都是需要考虑的因素。
 
1.2 p H值
p H值的改变可以影响聚合物水解动力学从而导致药物快速释放, 这一应用主要见于长效微球与植入剂的加速释药研究。与常速p H 7.4的释药介质不同, 加速释药实验中选择的p H值之所以能够获得加速结果的主要依据是一般酸碱催化理论, 即通过介质中大量的氢离子或氢氧根离子诱导聚合物内酯键的裂解, 尤其在碱性环境中水解会更快[12]。但一般注射剂注入体内后, 由于异物反应产物和其自身降解产物的影响, 在注射部位的间质间会保持较低的p H值。因此为了尽可能的符合生理特性, 改变pH值的加速释药研究都在酸性范围内进行。Zolnik BS等在研究PLGA微球的加速释放中发现, 与pH 7.4时相比, 在pH2.4时 (多聚物溶蚀主导) 的药物释放机制并没有变化, 且相关性良好。其存在的问题是药物释放的程度不适合用于批次释放的加速测试, 其加速释药效果相对温和[13]。尽管pH值的改变可以对释药起到加速作用, 但是其加速的程度不如升温明显。因此, 在加速释药中, 改变pH值这一影响因素并不会单独出现, 即便影响较大时也要与升高温度同时应用。实际上, 温度、pH值对释药的影响都会随包埋药物和聚合物性质 (分子质量、疏水性、结晶度) 的不同而发生改变[14]。
 
1.3 添加有机溶剂或表面活性剂
非胃肠道缓控释制剂的加速释药也可以通过在介质中添加有机溶剂或者表面活性剂获得。以脂质体植入剂为例, 在释放介质中添加表面活性剂 (吐温20) 可以促进润湿和缓冲渗透, 或者增加药物在介质的溶解度 (通过胶束增溶) , 从而加快药物的释放[15]。此外, 一些表面活性剂如0.1%吐温80可与脂质体的基质相互作用, 并诱导脂质体基质裂缝的形成, 从而加速药物释放。在微球的体外加速释放中, 加入一定的表面活性剂能够减少由于微球发生聚集而抑制释放的现象产生, 从而获得准确的加速释放曲线[16]。有机溶剂 (例如乙腈或乙醇) 对释药的影响已在实验中得到证实, 释药介质加入乙腈后由于聚合物内总孔隙率增加从而加快了释药速率, 同时该加速释药方法与真实释药间存在良好的相关性[17]。添加表面活性剂或有机溶剂通常也和升温同时使用, Xie等在释放的介质中加入乙醇并采取程序升温的方法, 建立了胸腺五肽微球的与体内释药数据相关的体外加速释药的评价方法, 并用于其处方的优化和质量的控制[18]。
 
1.4 其他参数
改变其他参数如:搅拌条件、界面面积等能够影响药物释放特性因而能够加速胃肠外剂型的体外释放[19]。例如, 药物的油水分布是影响药物从油物储库配方释放的关键参数。因此, 利用旋转透析细胞模型产生的高有缓冲界面面积可以加速药物从这些制剂中释放[20]。
 
2 加速释放与实时释放的相关性
美国药典描述了几种用于建立缓控释制剂体内-体外相关性的研究方法。最易被接受的是将体内-体外释药曲线进行1∶1相关性或叠加的比较[21], 这种概念被应用于体外常速-加速释药的相关性评价中。建立加速释药方法后, 其是否可以对常速释药进行替代并准确的预测就取决于这种相关性研究的结果。除这两种简单拟合方法外, 利用数学模型判断加速释药数据的可预测性会更加精确。例如, 在美国药学科学家协会/国际药学联合会 (AAPS/FIP) 之前的会议上, 被推荐用于缓控释制剂药物释放建模的Weibull方程[22]。D'Souza等在研究PLGA微球体外加速释药时, 就根据该方程建模后得到的两个重要参数α, β分别在常数与加速释药中的拟合 (R2) 程度来判断所使用的加速释药方法是否与其常速释药呈相关性[23]。
 
3 讨论
缓控释非胃肠道给药系统的体外加速释药条件较为苛刻, 因此保持药物稳定性十分关键, 需要根据药物的不同性质考虑采取不同方式使之维持稳定, 同时要注意结合药物本身的性质选择加速释药方法。由于加速释药实验一般会使体外释药机制改变, 最终它是否可以用来预测体外真实常速释药, 还需大量常速-加速相关性研究证实, 上文所述的方法并不充分。在大量的体内-外相关性实验中发现, 其结果往往并不成正相关, 这就说明体外释药不可能完全反映体内的行为。因此, 研究制剂在体内的药动学对明确其释药行为很重要, 并且需要通过相关性评价建立加速与长期释放度数据的回归方程。缓控释非胃肠道给药系统的体外释药评价因缺乏明确的药典或各级标准的指导, 在其实验装置、释药方法等方面还需进一步研究考察, 才能在新产品研发中满足质量控制的需要。
 
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