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雷公藤甲素抗肿瘤新型给药系统研究进展

2019-12-18 16:02 出处:未知 人气: 
摘    要:
雷公藤甲素具有广谱、高效的抗肿瘤活性, 但其具有水溶性差、体内消除快和毒副作用强等缺点, 限制了雷公藤甲素的临床应用。新型给药系统是靶向递送雷公藤甲素的理想载体, 能够将其有效运送至肿瘤组织, 提高对肿瘤的治疗效果, 新型给药系统在改善雷公藤甲素溶解度、降低其毒副作用、提高生物利用度等方面有良好的应用前景。综述近10年来基于脂质体、聚合物胶束、纳米粒的雷公藤甲素抗肿瘤新型给药系统的研究进展, 以期为雷公藤甲素新型给药系统在抗肿瘤药物的开发和应用等方面提供参考。
 
关键词:
雷公藤甲素; 新型给药系统; 抗肿瘤; 脂质体; 聚合物胶束; 纳米粒;
 
Research progress on new drug delivery system of triptolide for anticancer therapy
 
Abstract:
Triptolide had broad-spectrum and high-efficient anti-cancer activity, however, its clinical application was limited by the poor water solubility, in vivo rapid elimination, and strong toxicities and side effects. New drug delivery system was the ideal vehicle for targeted delivery of triptolide, which can effectively deliver triptolide to the cancer tissue, and increase the efficiency of tumor therapy. New drug delivery system had great application prospect in improving solubility of triptolide, reducing side effect, and increasing bioavailability. This article reviewed the research progress of new drug delivery system of triptolide based on liposome, polymer micelle and nanoparticle in the past decade, providing some references for the development and application of new drug delivery system of triptolide.
 
Keyword:
triptolide; new drug delivery system; antitumor activity; lipidosome; polymeric micelle; nanoparticle;
 
雷公藤甲素 (triptolide, TP) 是雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的药效成分之一, 是一种γ-内酯松香烷型的三环氧基二萜内酯类化合物[1-3], 结构见图1。TP纯品为无色针状晶体[4-5], 分子式为C20H24O6, 相对分子质量为360.4, 熔点226~228℃[5-6], 难溶于水, 溶于甲醇、醋酸乙酯、氯仿等, 表观油水分配系数为0.58, p H变化对其理化性质影响不大[2,7]。根据生物药剂学分类系统 (BCS) 的分类原则, TP属于BCS II类[8]。TP生物活性广泛, 具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗囊肿等作用[9]。目前, 临床使用的含TP的制剂主要有雷公藤片、雷公藤多苷片和昆明山海棠片等, 存在转氨酶升高、急性肾衰竭、血小板下降、心衰等不良反应[10]。为改变TP水溶性较差、体内消除快以及毒副作用强的现状, 新型给药系统受到研究者的广泛关注, 成为TP抗肿瘤制剂研究的热点[11-12]。本文针对近10年TP在新型给药系统方面的研究进展进行综述, 以期为其在这方面的深入研究和开发提供参考。
图1 雷公藤甲素结构Fig.1 Structure of triptolid
 
1 限制TP临床应用的因素
1.1 水溶性较差
TP在纯水中的溶解度为21.38μg/mL, 属于几乎不溶或不溶的药物[13-14]。在临床研究中, 具有疏水特性的药物会引起生物利用度低、吸收差、血药浓度难以达到治疗浓度等问题。为提高血药浓度而增加剂量则可能会导致毒副作用的产生, 而且会使制剂难度上升[15]。
 
1.2 体内消除快
药物的消除速率能够影响其生物利用度。TP iv给药5 min后, 血浆样品就会出现TP代谢产物, 给药4 h后, 血液中检测不到TP原药[16]。药动学研究显示TP主要通过粪便、尿液和胆汁3种途径排泄, 并且48 h内TP几乎没有被重吸收[17]。药物分布到各脏器后, TP原药会被迅速转化或消除[18]。
 
1.3 毒副作用强
TP的致死剂量小且具有剂量依赖性[19-20], 昆明种小鼠的急性毒性实验结果显示, TP的半数致死量 (LD50) 为0.83 mg/kg。TP的组织选择性较差, iv给药后, 迅速分布到全身, 肺、肝和肾中药物浓度最高[21-23]。近年来针对TP多器官毒性的病理学表现、作用机制以及剂量开展了广泛的研究, TP毒性的病理学表现及其作用机制的相关研究见表1, 不同动物模型组织器官发生毒性病理变化与剂量的关系见表2。

表1 雷公藤甲素毒性的病理学表现及其作用机制
Table 1 Pathological manifestations and mechanism of triptolide toxicity
 
如表2所示, 不同给药途径、给药时间和剂量的TP会引发体内靶器官的多种毒副作用, 如果能够降低TP的上述毒性, 特别是避免免疫抑制作用, 将有利于TP在抗肿瘤治疗中的应用。

表2 雷公藤甲素毒性的病理学表现与剂量的关系
Table 2 Relationship between pathological manifestations and dose of triptolide toxicity
 
2 TP新型给药系统
新型给药系统在实现靶向给药、缓释给药、降低不良反应、提高难溶性药物溶解度与生物利用度等方面表现出良好的应用前景。因此, 为降低TP毒副作用, 提高疗效, 更有效地发挥其抗肿瘤活性, 近年来国内外研究者开展了一系列有关TP抗肿瘤新型给药系统的研究, 主要包括脂质体、聚合物胶束和纳米粒, 本文主要对这3类TP新型给药系统的研究内容进行综述研究, 所涉及的载体材料及其体内外药效学评价进行总结, 见表3。
 
表3 雷公藤甲素新型给药系统体内外药效学评价
Table 3 In vivo and in vitro pharmacodynamics of new drug delivery system for tripterine

 
2.1 TP脂质体
脂质体具有类似细胞膜的双分子层结构, 生物相容性较好, 有助于提高药物稳定性、靶向递送药物、降低毒性、改变药物在体内的分布。
 
采用磷脂、胆固醇制备的TP非功能型脂质体表现出良好的缓释性能, 并且能够降低对免疫细胞的抑制作用[55]。居星耀[43]研究了TP脂质体对小鼠体质量的影响及其抑瘤率, 发现与原药相比, TP脂质体对小鼠的体质量变化影响较小, 而抑瘤率为TP原药的1.98倍, 提示脂质体可能有助于降低TP的毒副作用, 增加对肿瘤的治疗效果。
 
 
经过抗体修饰的主动靶向TP脂质体能够特异性地作用于肿瘤细胞, 增加肿瘤细胞内部的药物浓度来提高治疗效果[56-57]。例如, 多种实体瘤细胞表面都会过量表达的碳酸酐酶IX (CA IX) 蛋白, 将其抗体修饰到脂质体表面, 可以提高TP脂质体对肺癌细胞的靶向性, 使肺癌细胞原位移植裸鼠的生存时间由45 d增至90 d, 并且降低肿瘤细胞密度[45]。为增加对肺癌细胞的渗透能力, Lin等[46]在CA IX抗体修饰脂质体的基础上, 又修饰了穿膜蛋白33 (CPP33) , 与CA IX修饰的脂质体和TP原药相比, 双抗体修饰TP脂质体不仅能更有效地抑制肺癌细胞增殖, 而且可以渗透到实体瘤模型核心部位。
 
2.2 TP聚合物胶束
聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。普朗尼克P105 (Pluronic P105) 分子中聚氧乙烯 (PEO) 嵌段形成的亲水壳能够减少胶束与血浆蛋白结合, 降低清除速率。与TP原药体内快速清除不同, TP-P105胶束给药16 h后依然可以在血液中检测到TP, 延长TP的体循环时间[49]。甲氧基聚乙二醇-聚乳酸 (m PEG-PLA) 胶束不仅可以靶向递送TP提高抗肿瘤药效而且能够降低其毒副作用, 有研究[47-48]发现, TP-mPEG-PLA给药后肿瘤细胞外LDH的含量高于TP原药, 提示m PEG-PLA能够增强TP对细胞膜的破坏性。在体内抗S180腹水瘤实验中, 该制剂不仅可以提高TP的肿瘤抑制率, 还能够有效避免免疫抑制作用。急性毒性实验证明m PEG-PLA能够扩大TP的治疗窗, 改善用药安全问题[19]。综上, m PEG-PLA有希望成为一种理想的靶向给药系统。
 
上述非功能型胶束通过延长循环时间和被动靶向作用改善了TP消除快和毒性大的缺点, 但也存在一些不足之处, 如释放位置不具有选择性、释放速率不受控制等, 因此, 研究人员基于肿瘤微环境特点, 设计了一系列环境响应型聚合物胶束, 主要包括还原敏感和pH敏感2种类型。 (1) 还原敏感型聚合物胶束:将维生素E和TP用二硫键连接制成TP前药, 然后载入聚乙二醇 (PEG) -亚油酸聚合物胶束。一方面二硫键能够响应肿瘤组织的还原性环境释放药物, 降低对正常组织器官的损伤;另一方面利用亚油酸与维生素E良好的相容性, 提高载药量[52]。 (2) pH敏感型聚合物胶束:基于肿瘤微环境具有较低pH值的特点, 可以将酸敏感基团化学键合至载体材料表面, 构建pH敏感型载药系统。段炼[50]使用十八烷胺、L-天冬氨酸-β-苄酯、1- (3-氨基丙基) 咪唑合成了octadecylamine-p (API-ASP) 10材料, 其咪唑结构能够在弱酸性条件下发生质子化, 导致胶束易膨胀破裂而释放TP, 而在中性条件下保持相对稳定。实验数据显示, TP (API-ASP) 胶束在pH 6.0时累积释放率为80%, 而pH 7.4时累积释放率不到10%。为更有效地提高制剂对肿瘤细胞的选择性, Ling等[51]使用叶酸修饰的F127和octadecylamine-p (API-ASP) 10制成TP混合胶束, 使其同时具有主动靶向和pH响应释药2种功能。与单一功能胶束相比, 多功能TP聚合物混合胶束的体内外抗肿瘤药效更强。
 
2.3 TP纳米粒
纳米粒是以天然或合成的高分子材料为载体, 将药物溶解、吸附或包裹于材料中制成粒径10~100 nm的固态胶体载药微粒[58]。TP丝蛋白纳米粒具有pH响应释放和靶向能力, 有利于维持TP在肿瘤组织中的浓度, 减少药物在正常组织中的分布, 提高其抗肿瘤药效。其pH响应药物释放机制可能与结构中的羧基能够在弱酸性环境中与质子结合, 使丝蛋白表面和内部的负电荷消失, 导致纳米粒聚合状态被破坏有关;也可能与药物理化性质差异引起的药物与丝蛋白之间静电作用大小不同有关[59]。
 
采用微乳法制备的TP固体脂质纳米粒在体外释放实验中具有显著的两相释放特点, 有助于TP快速达到治疗浓度, 并维持稳定。体内药动学参数显示, TP原药组的达峰时间 (tmax) 和半衰期 (t1/2) 分别为0.200 h和0.706 h, 而TP固体脂质纳米粒能够将tmax和t1/2推迟1倍, 有助于降低其毒性和消除速率, 增加治疗指数[53,60]。固体脂质纳米粒除具有物理稳定性高、药物泄露少、缓释性好的特点外, 还有毒性低、不使用有机溶剂、易于大规模生产的特点[59]。
 
3 结语与展望
TP新型给药系统在药物递送方面已经有了广泛而深入的研究, 如脂质体、聚合物胶束、纳米粒等在改善TP的溶解度、增加稳定性、降低毒副作用、提高靶向性和生物利用度、增强疗效等方面取得了较大的进展。目前, 大部分TP新型给药系统的研究还处于基础研究阶段, 尚未进入临床使用阶段, 主要是由于其包封率低、制备工艺复杂、长期储存物理化学稳定性不佳等原因造成的。此外, 载体材料的安全性、药物释放机制、体内靶向性及药动学特征等问题还需进一步研究。目前, 对TP新型给药系统的研究以注射剂为主, 也有TP口服制剂和吸入制剂的研究报道, 以期增加患者用药顺应性。相信随着制剂技术的日臻完善, TP新型给药系统将为肿瘤患者提供一个新的选择。
 
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