联系
我们
投稿
反馈
评论 返回
顶部

内容字号: 默认 大号超大号

段落设置: 段首缩进取消段首缩进

字体设置:切换到微软雅黑切换到宋体

利奈唑胺治疗耐多药肺结核的临床效果及其对血清Pgp、GSTπ水平的影响

2020-06-03 09:24 出处:未知 人气: 
摘    要:
目的 探讨利奈唑胺治疗耐多药肺结核的临床效果及其对血清P-糖蛋白(Pgp)、谷胱甘肽S-转移酶-π(GSTπ)水平的影响。方法 选取2017年8月至2018年8月本院收治的168例耐多药肺结核患者为研究对象,按随机数字表法将其分成对照组和观察组,每组84例。对照组给予常规抗菌药治疗,观察组在对照组基础上给予口服利奈唑胺。比较两组的临床疗效。结果 治疗后,两组患者血清Pgp、GSTπ水平均明显降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。观察组患者病灶吸收缩小、空洞闭合、临床症状改善、抗酸染色涂片阴性、痰菌PCR定量阴性人数均明显多于对照组(P<0.05)。观察组胃肠道反应、末梢神经炎发生率明显高于对照组(P<0.05);两组的血液系统不良反应、视力下降发生率无显著差异(P>0.05)。结论 利奈唑胺能有效改善耐多药肺结核患者的临床症状,提高临床疗效,并降低血清Pgp、GSTπ水平,值得后续进行深入研究。
 
关键词:
利奈唑胺; 耐多药肺结核; P-糖蛋白; 谷胱甘肽S-转移酶-π;
 
Clinical effect of linezolid in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis and its influences on serum Pgp and GSTπ levels
 
Abstract:
Objective To investigate the clinical effect of linezolid in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis and its influences on serum P-glycoprotein(Pgp) and glutathione S-transferase-π(GSTπ) levels.Methods A total of 168 patients with multi-drug resistant tuberculosis admitted in our hospital from August 2017 to August 2018 were selected as the study objects.The patients were divided into control group and observation group according to the random number table method,with 84 cases in each group.The control group was given conventional antibacterial therapy,and the observation group was given an oral administration of linezolid on the basis of the control group.The clinical efficacy of the two groups were compared.Results After treatment,serum Pgp and GSTπ levels of patients in both groups decreased significantly,and those in the observation group were lower than the control group(P<0.05).The numbers of patients with focal absorption reduction,cavity closure,improvement of clinical symptoms,negative acid fast smear and negative quantitative PCR of sputum bacteria in the observation group were significantly more than those in the control group(P<0.05).The incidences of gastrointestinal reactions and peripheral neuritis in the observation group were significantly higher than those in the control group(P <0.05);there were no significant differences in the incidences of adverse reactions of blood system and visual impairment between the two groups(P >0.05).Conclusion Linezolid can effectively ameliorate the clinical symptoms,improve the clinical efficacy,and reduce the levels of serum PGP and GSTπ of patients with multi-drug resistant tuberculosis,which is worthy of further in-depth study.
 
Keyword:
linezolid; multi-drug resistant tuberculosis; P-glycoprotein; glutathione S-transferase-π;
 
结核病为全球第九大死因,居传染性疾病顺位第一,超过艾滋病,已成为我国重点防治的疾病之一[1]。最新流行病学统计,2016年约有1 040万新发结核病患者,其中约20%复治患者成为耐多药结核病[2]。目前,耐多药结核病治愈较低,死亡率高。利奈唑胺为新型恶唑烷酮类抗生素,世界卫生组织已在2016年将利奈唑胺归为耐多药结核病的C组药物[3]。但该药需长期使用,且治疗费用较高,现有研究样本量均较少,且未从分子机制阐明其作用机理,仍需更深入研究。P-糖蛋白(Pgp)、谷胱甘肽S-转移酶-π(GSTπ)被认为是耐多药结核病的病理基础,且与患者的临床预后有关[4-5]。本研究采用利奈唑胺治疗耐多药肺结核,旨在进一步证实其临床疗效,并探讨其对血清Pgp、GSTπ水平的影响,现报道如下。
 
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年8月至2018年8月本院收治的168例耐多药肺结核患者为研究对象,纳入标准:(1)近2个月内痰结核分枝杆菌培养呈阳性,且药敏试验符合中华医学会结核病学分会制定的耐多药肺结核诊断标准[6];(2)胸部影像学检查提示肺结核病灶。排除标准:(1)广泛耐药结核病患者;(2)近3个月内服用利奈唑胺,或对利奈唑胺过敏者;(3)合并严重心、肝、肾功能障碍者;(4)精神病、妊娠或哺乳期。按随机数字表法将168例耐多药肺结核患者分成对照组和观察组,每组84例。对照组男53例,女31例;年龄23~64岁,平均(37.4±7.5)岁;病程10个月至22年,平均(15.3±4.5)年;其中初治11例,复治73例;合并基础疾病:高血压41例,糖尿病34例,高血压31例。观察组男49例,女35例;年龄22~63岁,平均(36.1±8.2)岁;病程10个月至20年,平均(16.3±5.2)年;其中初治10例,复治74例;合并基础疾病:高血压43例,糖尿病32例,高血压30例。两组患者的一般资料比较,差异不显著(P>0.05),具有可研究性。本研究经医院伦理委员会批准,患者均自愿参加本研究,并签署知情同意书。
 
1.2 方法
所有患者入组后均给予基础疾病对症治疗,维持血糖、血压稳定。对照组根据《肺结核诊断和治疗指南》[6]推荐方法采用多药联合治疗,使用大剂量卷曲霉素/莫西沙星/阿米卡星(三选一)、吡嗪酰胺、异烟肼的联合治疗方案,再根据患者药敏试验结果及用药史采用个体化治疗方案。
 
观察组在对照组治疗基础上给予口服利奈唑胺片(厂家:美国Pfizer公司;注册证号:H20130609;规格:600 mg),600 mg/12 h,2次/d,强化治疗3个月后改为600 mg/d。
 
两组均治疗12个月后评价疗效。
 
1.3 观察指标及评价标准
(1)血清指标。分别于治疗前和治疗12个月后采集患者清晨空腹静脉血5 mL,高速离心取血清,采用酶联免疫法检测血清样本中血清Pgp、GSTπ表达水平,检测试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司,检验操作严格按试剂说明书执行。
 
(2)疗效。参照《临床诊疗指南(结核病分册)》[7]疗效评价标准,每个月末复查胸片表现、临床症状改善情况、痰结核分枝杆菌结果、痰抗酸染色涂片及实验室指标结果,记录胸片检测结果改善率、临床改善率、细菌学检查结果。
 
(3)不良反应发生情况。
 
1.4 统计学方法
本研究采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析,计数资料用n/%表示,用χ2检验,计量资料用表示,用t检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。
 
2 结果
2.1 两组患者治疗前、后的血清Pgp、GSTπ水平比较
治疗前,两组患者血清Pgp、GSTπ水平无显著差异(P>0.05);治疗后,两组患者血清Pgp、GSTπ水平均明显降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。
 
表1 两组患者治疗前、后的血清Pgp、GSTπ水平比较 

 
2.2 两组患者的临床疗效比较
治疗12个月后,观察组患者病灶吸收缩小、空洞闭合、临床症状改善、抗酸染色涂片阴性、痰菌PCR定量阴性人数均明显多于对照组(P<0.05,表2)。
 
表2 两组患者的临床疗效比较(n=84,n/%)

 
2.3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较
观察组胃肠道反应、末梢神经炎发生率明显高于对照组(P<0.05);两组血液系统不良反应、视力下降发生率无显著差异(P>0.05)。见表3。观察组出现不良反应后经对症治疗均好转,能够耐受后续治疗。
 
表3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较(n=84,n/%)
 
3 讨论
耐多药结核病被认为是致病结核杆菌至少对异烟肼、利福平同时耐药的疾病,因缺乏强效控制耐药结核分歧杆菌的药物,耐多药结核病一般治疗周期长、成本高,且治愈率低、病死率高,一直为全球结核病控制的难题[8-9]。目前,耐多药结核病的临床治疗主要通过患者用药史及药敏试验选择耐受性好、安全性高的二线药物或疗效不明确药物,但治疗效果仍不理想[10]。利奈唑胺在2016年被列入耐药结核病指南的二线核心用药,由此肯定了利奈唑胺治疗耐药结核病的价值和地位。

 
利奈唑胺为化学合成的新型唑烷酮类抗生素,可通过与细菌核糖体表面的50S亚基上的23S rRNA基因结合,阻碍肽键的形成过程,从而抑制细菌70S起始复合物的合成,进而抑制细菌蛋白质的翻译过程,发挥抑菌作用[11]。国外体外实验研究表明,利奈唑胺对结核分枝杆菌具有很好的抗菌活性[11]。国内许怡等[12]对河北省五市974例结核病患者的研究发现,耐多药结核分枝杆菌对利奈唑胺的敏感率为80.8%,并认为该药在体外实验中对耐多药结核分枝杆菌具有良好的抗菌活性。同时,国内一项利奈唑胺治疗耐多药结核病的Meta分析结果显示,经利奈唑胺治疗的耐多药结核病患者的病灶吸收率、痰菌阴转率、症状改善率及空洞闭合率均高于常规抗结核治疗方案,且安全性与常规组相当[13]。本研究对耐多药肺结核患者给予口服利奈唑胺治疗,研究结果显示,观察组患者病灶吸收缩小、空洞闭合、临床症状改善、抗酸染色涂片阴性、痰菌PCR定量阴性人数均明显多于对照组(P<0.05),与相关文献报道基本一致[14]。本研究扩大样本量后进一步证实利奈唑胺治疗耐多药肺结核具有显著的效果。分析其原因可能为,利奈唑胺是通过抑制核糖体亚基上肽基转移酶来达到抑菌效果,作用机制和该药化学结构独特,避免了与其他抗菌药物发生交叉耐药现象有关。据国外研究报道,肠球菌菌株、金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌对利奈唑胺的耐药率仅1%[15]。另外,利奈唑胺使用方便,经口服后即可被机体迅速吸收,1~2 h可达到峰值浓度,且生物利用度接近100%。药代动力学研究证实,利奈唑胺对肺部、脑脊液、骨骼、皮肤软组织等组织液具有良好的穿透力,各部位组织浓度及组织渗透性的药动学特征优良。因此,利奈唑胺能高效且长期地对耐多药结核分枝杆菌产生抑制作用,促进患者各项指标转归。本研究结果显示,两组主要出现胃肠道反应、末梢神经炎、血液系统不良反应、视力下降等不良反应,其中观察组胃肠道反应、末梢神经炎发生率明显高于对照组(P<0.05),其他不良反应组间比较无显著差异(P>0.05)。利奈唑胺为长期服用抗结核病药物,随着使用时间的延长,患者会出现各类不良反应,杨克西等[16]回顾性研究结果显示,利奈唑胺治疗的耐多药结核病患者血液系统、神经毒性、胃肠道反应等不良反应的发生率均高于常规用药组;同时Zhang等[17]研究发现,长期服用利奈唑胺的患者中有超过30%患者出现神经病变、胃肠道反应、视物模糊等不良反应。本研究中,观察组不良反应发生情况与相关研究结果一致,但观察组出现不良反应后给予对症治疗均能够耐受后续治疗。
 
本研究结果显示,治疗后,两组患者的血清Pgp、GSTπ水平较治疗前均明显降低,且观察组低于对照组(P<0.05),提示利奈唑胺可能通过降低耐多药结核病患者机体血清Pgp、GSTπ的表达水平发挥作用。Pgp为细胞膜蛋白,可通过主动运输方式将亲脂疏水类抗菌药物转运至细胞外而发生耐药,研究表明,Pgp的表达水平与细胞耐药性呈正相关[18-19]。而GSTπ为常见同工酶,国外研究证实GSTπ可导致结核分歧杆菌对异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等出现不同程度的耐药,并发现耐药结核分歧杆菌中GSTπ表达水平及活性增加[20]。本研究中观察组患者经利奈唑胺治疗后,血清Pgp、GSTπ水平均明显降低,表明该药降低了耐药结核分歧杆菌的耐药性,其具体作用机制有待基础研究证实。
 
综上所述,利奈唑胺能有效改善耐多药肺结核患者临床症状,提高临床疗效,并降低患者血清Pgp、GSTπ水平,值得后续深入研究。
 
参考文献
[1]程枫,杭亚平,熊国亮.耐多药结核分枝杆菌的研究进展[J].微生物学杂志,2018,38(1):123-128.
 
[2] FLOYD K,GLAZIOU P,HOUBEN R,et al.Global tuberculosis targets and milestones set for 2016—2035:definition and rationale[J].Int J Tuberc Lung Dis,2018,22(7):723-730.
 
[3] JEON D.WHO Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis,2016 update:applicability in South Korea[J].Tuberc Respir Dis,2017,80(4):336-343.
 
[4] RODR魱GUEZ-CASTILLO JA,ARCE-MENDOZA AY,QUINTANILLA-SILLER A,et al.Possible association of rare polymorphism in the ABCB1 gene with rifampin and ethambutol drug-resistant tuberculosis[J].Tuberculosis,2015,95(5):532-537.
 
[5] KAPRILIAN C,HORTI M,KANDILARIS K,et al.Glutathione-Stransferase-pi(GST-pi)expression in renal cell carcinoma[J].J Kidney Cancer Vhl,2015,2(1):25-29.
 
[6]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(2):70-74.
 
[7]中华医学会.临床诊疗指南(结核病分册)[M].北京:人民卫生出版社,2005:64-86.
 
[8]成诗明.我国耐多药结核病防治现状与建议[J].中国热带医学,2017,17(3):213-215.
 
[9]王飞,陈彬,周琳,等.耐多药肺结核患者抗结核药物所致不良反应发生情况[J].中华传染病杂志,2017,35(2):83-87.
 
[10]唐怡敏,邓国防,叶涛生,等.利奈唑胺治疗耐多药结核病的现状及认识[J].中国防痨杂志,2017,39(6):659-663.
 
[11] WEISS T,SCHONFEILD N,OTTO-KNAPP R,et al.Low minimal inhibitory concentrations of linezolid against multidrug-resistant tuberculosis strains[J].Eur Respir J,2015,45(1):285-287.
 
[12]许怡,张志,田岳飏,等.河北省五市结核分枝杆菌耐药情况及耐多药菌株对利奈唑胺的敏感性[J].中国感染控制杂志,2018,17(3):191-195.
 
[13]陈爽,焦雪峰,杨海鹏,等.利奈唑胺治疗耐多药和广泛耐药肺结核的疗效和安全性的Meta分析[J].临床药物治疗杂志,2017,15(4):39-46.
 
[14]张萌涛,许优,马进宝.利奈唑胺联合环丝氨酸胶囊和左氧氟沙星治疗耐药肺结核的疗效及机制分析[J].河北医学,2018,24(8):1304-1307.
 
[15] FIRSOV AA,GOLIKOVA MV,STRUKOVA EN,et al.In vitro resistance studies with bacteria that exhibit low mutation frequencies:prediction of"Antimutant"linezolid concentrations using a mixed inoculum containing both susceptible and resistant staphylococcus aureus[J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59(2):1014-1019.
 
[16]杨克西,王建东.口服利奈唑胺在治疗耐药结核中疗效及安全性临床观察[J].临床肺科杂志,2017,22(1):25-28.
 
[17] ZHANG X,FALAGAS ME,VARDAKAS KZ,et al.Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of therapy with linezolid containing regimens in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis[J].J Thorac Dis,2015,7(4):603-615.
 
[18]郭林旺,钟山.间歇用药方案治疗初治肺结核的临床优越性分析[J].贵州医药,2017,41(1):50-52.
 
[19] CULLEN K,DAVEY R,DAVEY M.The drug resistance proteins,multidrug resistance-associated protein and P-glycoprotein, do not confer resistance to Fas-induced cell death[J].Cytometry,2015,43(3):189-194.
 
[20] DHAR K,DHAR A,ROSAZZA JP.Glutathione S-transferase isoenzymes from Streptomyces griseus[J].Appl Environ Microbiol,2003,69(1):707-710.

表3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较(n=84,n/%)
分享给小伙伴们:
本文标签:

更多文章

相关文章